Originäre Erreger der Menschenpocken (Variola vera) sind einige der größten DNA-Viren, das Variolavirus und das Alastrimvirus. Die Übertragung erfolgt meist als Tröpfcheninfektion unmittelbar von Mensch zu Mensch, deshalb war die Ausrottung über Impfmaßnahmen weltweit möglich (Kein Virusreservoir im Tierreich). Inkubationszeit im Schnitt 14 Tage. Nach der aerogenen Übertragung erfolgt eine Virusvermehrung im Nasen-Rachen-Raum (über Virusausscheidung sind schon weitere Ansteckungen möglich). Dann gelangen die Pockenviren ins Blut (Virämie), es stellt sich hohes Fieber ein, Schüttelfrost und starkes Krankheitsgefühl. Am 4. Tag nach diesem Initialstadium beginnt das Eruptionsstadium. Während eines zwei- bis dreitägigen Fieberabfalls tritt der Pocken-Ausschlag auf: Es bilden sich Papeln, dann mehrkammerige Pockenbläschen aus (Gesicht, Extremitäten mehr betroffen als der Rumpf; pro Region gleicher Reifezustand im Gegensatz zu den Windpocken, wo einkammerige Pusteln nebeneinander in verschiedenen Reifezuständen auftreten, die keine Narben hinterlassen). Der Bläscheninhalt trübt sich (Pustelbildung).

Am 11. und 12. Krankheitstag beginnen die Pusteln einzutrocknen. Im günstigen Fall Abheilung unter Borken mit Narbenbildung und Ausbildung einer bleibenden Immunität (Gesamtverlauf der unkomplizierten Pocken 4 bis 6 Wochen). Im ungünstigen Fall tödlicher Verlauf. Nach Ausbruch keine Behandlung möglich, nur vorbeugender Schutz über Impfung. Die gesetzlich vorgeschriebene Pocken-Schutzimpfung des Menschen wurde 1980 nach der weltweiten Ausrottung der Pocken aufgehoben beziehungsweise eingestellt. 1987 wurden in Bayern die Richtlinien zur Bekämpfung der Pocken aufgehoben. Im Hinblick auf mögliche bioterroristische Aktionen wurde im Januar 2003 erneut ein Pocken-Alarmplan aufgestellt.

Gefährdet ist der Mensch allerdings durch auf ihn übertragbare Tierpocken, die sogenannten Orthopoxviren (z.B. Katzenpocken, Affenpocken, Kamelpocken, Büffelpocken usw.). In Deutschland sind vor allem Übertragungen über Katzen aufgetreten, die in der Regel zu gutartigen Lokalkrankheiten der Haut und Schleimhaut führten. Bei immungeschwächten Menschen (beispielsweise 1991 bei einem 18jährigen Patienten mit schwerem steroidbedürftigem Asthma bronchiale) können allerdings auch diese Tierpocken zum Tode führen.